Amgen: Υποστροφή της αθηροσκλήρωσης με το evolocumab

Αθήνα, 01 Φεβρουαρίου 2017 – Η Amgen ανακοίνωσε ότι η προσθήκη του evolocumab στη βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης οδήγησε σε στατιστικά σημαντική υποστροφή της αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ). Τα λεπτομερή αποτελέσματα από τη δοκιμή ενδαγγειακής υπερηχογραφικής απεικόνισης στεφανιαίων αρτηριών Φάσης 3 GLAGOV παρουσιάστηκαν στο πρόσφατο Συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association – AHA) του 2016 και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο Journal of the American Medical Association.

Η μελέτη GLAGOV αξιολόγησε το κατά πόσον το evolocumab, ένας αναστολέας της προπρωτεΐνης κονβερτάσης σουμπτιλισίνης/κεξίνης τύπου 9 (PCSK9) για τη θεραπεία συγκεκριμένων ασθενών με αυξημένα επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C), θα τροποποιούσε τη συσσώρευση αθηροσκληρωτικής πλάκας στις στεφανιαίες αρτηρίες ασθενών που ήδη λάμβαναν βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης, όπως μετρήθηκε μέσω ενδαγγειακής υπερηχογραφίας (IVUS) κατά την έναρξη της μελέτης και κατά την εβδομάδα 78.

«Η καρδιαγγειακή κοινότητα ξεκίνησε τη διεξαγωγή απεικονιστικών μελετών με θεραπείες που στόχευαν την LDL-C, προκειμένου να μετρήσει την επιβράδυνση της εξέλιξης της αθηροσκληρωτικής νόσου. Η μελέτη καταδεικνύει ότι η μέγιστη μείωση της LDL-C με το evolocumab μπορεί στην πραγματικότητα να οδηγήσει σε υποστροφή της αθηροσκληρωτικής νόσου σε σύγκριση με τη χρήση στατινών μόνο», δήλωσε ο Sean E. Harper, M.D., εκτελεστικός αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen. «Πράγματι, σχεδόν τα δύο τρίτα των ασθενών που λάμβαναν evolocumab σε αυτή τη δοκιμή, η συντριπτική πλειονότητα των οποίων λάμβαναν ήδη υψηλής έως μέτριας έντασης θεραπεία με στατίνη κατά την έναρξη της μελέτης, εμφάνισαν μία μείωση στο φορτίο της πλάκας».

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο αντικειμενικό σκοπό της, καταδεικνύοντας ότι η θεραπεία με το evolocumab οδήγησε σε στατιστικά σημαντική υποστροφή, από την έναρξη της μελέτης, του εκατοστιαίου όγκου αθηρώματος (PAV), ο οποίος υποδηλώνει την εκατοστιαία αναλογία αρτηριακού αυλού που καλύπτεται από πλάκα. Οι ασθενείς στο σκέλος του evolocumab εμφάνισαν μία μείωση του PAV από την έναρξη της μελέτης κατά 0,95% σε σύγκριση με μία αύξηση του PAV κατά 0,05% από την έναρξη της μελέτης σε ασθενείς που λάμβαναν βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης σε συνδυασμό με εικονικό φάρμακο (σκέλος evolocumab: p<0,0001, σκέλος εικονικού φαρμάκου: p=0,78). Η διαφορά μεταξύ των δύο συγκριτικών παραγόντων ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επίσης, η προσθήκη του evolocumab οδήγησε σε υποστροφή της πλάκας στον PAV για μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών από εκείνο των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (64,3% έναντι 47,3%, αντίστοιχα, p<0,0001). Κατά την έναρξη της μελέτης, το 98% των ασθενών και στα δύο σκέλη λάμβαναν υψηλής έως μέτριας έντασης θεραπεία στατίνης.

Οι ασθενείς στο σκέλος του evolocumab εμφάνισαν μία μέση μείωση του κανονικοποιημένου συνολικού όγκου αθηρώματος (TAV), ο οποίος είναι μία παράμετρος του όγκου της πλάκας, της τάξης των 5,8 mm³ σε σύγκριση με μέση μείωση της τάξης των 0,9 mm³ που παρατηρήθηκε στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (σκέλος evolocumab: p<0,0001, σκέλος εικονικού φαρμάκου: p=0,45). Η διαφορά μεταξύ των δύο συγκριτικών παραγόντων ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επίσης, η προσθήκη του evolocumab οδήγησε σε υποστροφή της πλάκας στον TAV για μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών έναντι εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο (61,5% έναντι 48,9%, αντίστοιχα, p=0,0002).

«Με βάση προηγούμενες μελέτες, δεν γνωρίζαμε κατά πόσον η GLAGOV θα καταδείκνυε επιπρόσθετη υποστροφή της πλάκας σε επίπεδα LDL-C κάτω των 60 mg/dl», δήλωσε ο Stephen J. Nicholls, M.D., Ph.D., καθηγητής Καρδιολογίας και αναπληρωτής διευθυντής του South Australian Health & Medical Research Institute, στην Αδελαΐδα της Αυστραλίας. «Ένα από τα πλέον αδιάσειστα αποτελέσματα από την GLAGOV είναι η συνεχιζόμενη μείωση της πλάκας σε επίπεδα LDL-C πολύ κάτω από εκείνα των κοινά αποδεκτών ουδών».

Κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν μέση τιμή LDL-C 92,5 mg/dl και στα δύο σκέλη θεραπείας. Κατά τη διάρκεια 78 εβδομάδων θεραπείας, τα σταθμισμένα ως προς τον χρόνο μέσα επίπεδα LDL-C ήταν 36,6 mg/dl στο σκέλος του evolocumab, αντιπροσωπεύοντας μία μείωση κατά 59,8%, σε σύγκριση με 93,0 mg/dl στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Κατά την εβδομάδα 78, τα μέσα επίπεδα της LDL-C στο σκέλος του evolocumab ήταν 29 mg/dl, αντιπροσωπεύοντας μία μείωση κατά 68,0% από την έναρξη της μελέτης, ενώ στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν 90 mg/dl.

Μία διερευνητική ανάλυση αξιολόγησε τα επίπεδα της επιτευχθείσας μείωσης της πλάκας στους 144 ασθενείς με επίπεδα LDL-C κατά την έναρξη της μελέτης κάτω των 70 mg/dl (ο χαμηλότερος θεραπευτικός στόχος μεταξύ των επί του παρόντος ισχυουσών κατευθυντήριων οδηγιών). Σε αυτή την ανάλυση, οι συγκεκριμένοι ασθενείς εμφάνισαν τη μεγαλύτερη μείωση στο φορτίο της πλάκας από την έναρξη της μελέτης (μεταβολή του PAV) με το evolocumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (-1,97% έναντι -0,35%, αντίστοιχα, p<0,0001). Επιπροσθέτως, άνω του 80% των ασθενών σε αυτό το υποσύνολο εμφάνισαν υποστροφή της πλάκας (μέσω μεταβολής του PAV) με το evolocumab (81,2% για το evolocumab, 48,0% για το εικονικό φάρμακο, p<0,0001).

Δεν προέκυψε οποιοδήποτε νέο ζήτημα ασφαλείας στη δοκιμή GLAGOV. Η επίπτωση των εμφανιζόμενων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν συγκρίσιμη μεταξύ των δύο ομάδων (67,9% για το evolocumab, 79,8% για το εικονικό φάρμακο). Τα ανεπιθύμητα συμβάντα με κλινική σημασία που επιθεωρήθηκαν σε αυτή τη μελέτη περιλάμβαναν τη μυαλγία (evolocumab: 7,0%, εικονικό φάρμακο: 5,8%), τη νέα διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη (evolocumab: 3,6%, εικονικό φάρμακο: 3,7%), τα νευρογνωστικά συμβάντα (evolocumab: 1,4%, εικονικό φάρμακο: 1,2%) και τις αντιδράσεις στη θέση της ένεσης (evolocumab: 0,4%, εικονικό φάρμακο: 0,0%). Στη μελέτη GLAGOV, δεσμευτικά αντισώματα παρατηρήθηκαν σπάνια (0,2% [1 ασθενής] στο σκέλος των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με το evolocumab), ενώ δεν υπήρξε ούτε ένας ασθενής με θετικό αποτέλεσμα στον έλεγχο για εξουδετερωτικά αντισώματα.

Αν και η μελέτη δεν είχε ισχύ για την αξιολόγηση των επιδράσεων στα καρδιαγγειακά συμβάντα, μία διερευνητική ανάλυση αποκάλυψε ότι θετικά κριθέντα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 12,2% των ασθενών που λάμβαναν evolocumab και στο 15,3% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα των κριθέντων συμβάντων ήταν επαναγγειώσεις στεφανιαίων (evolocumab: 10,3%, εικονικό φάρμακο: 13,6%), ακολουθούμενες από έμφραγμα του μυοκαρδίου (evolocumab: 2,1%, εικονικό φάρμακο: 2,9%). Όλα τα υπόλοιπα κριθέντα καρδιαγγειακά συμβάντα εμφανίστηκαν σε ποσοστό ≤ 0,8% των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας.

Και συνέχισε ο Sean Harper: «Τα αδιάσειστα δεδομένα από την GLAGOV απομακρύνουν οποιαδήποτε επιστημονική αμφιβολία σχετικά με την ικανότητα του evolocumab να μειώσει τα επίπεδα της LDL-C και με τον αντίκτυπο που έχει στην κρίσιμη διεργασία της υποκείμενης νόσου. Εξακολουθεί να μας απασχολεί το γεγονός ότι πολλοί ασθενείς αντιμετωπίζουν εμπόδια στην πρόσβασή τους στο evolocumab, παρά τις θεραπευτικές συστάσεις του γιατρού τους. Προσβλέπουμε με ανυπομονησία στα αποτελέσματα της μελέτης εκβάσεων που διεξάγουμε (FOURIER) και θα συνεχίσουμε να συνεργαζόμαστε με τους φορείς πληρωμών για τη βελτίωση της πρόσβασης για τους ασθενείς που έχουν ανάγκη επιπρόσθετης μείωσης των επιπέδων της LDL-C».

Σχεδιασμός Μελέτης GLAGOV

Η GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound είναι μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3 που έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση της επίδρασης του evolocumab στη μεταβολή του φορτίου της ΣΝ σε 968 ασθενείς που υποβάλλονταν σε κλινικά ενδεδειγμένη στεφανιαία αγγειογραφία και σε βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου με στατίνη.

Οι ασθενείς θα έπρεπε να έχουν λάβει θεραπεία με μία σταθερή δόση στατίνης για τουλάχιστον τέσσερις εβδομάδες και να έχουν LDL-C ≥80 mg/dl ή μεταξύ 60 και 80 mg/dl με έναν μείζονα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου (ορίζονται ως μη στεφανιαία αθηροσκληρωτική αγγειακή νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη κατά τα προηγούμενα δύο έτη ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2) ή τρεις ελάσσονες παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (ορίζονται ως κάπνισμα επί του παρόντος, υπέρταση, χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης, οικογενειακό ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας καρδιοπάθειας, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP) ≥2 mg/L ή ηλικία ≥50 ετών στους άνδρες και 55 ετών στις γυναίκες).

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε δύο ομάδες θεραπείας για να λαμβάνουν μηνιαίες υποδόριες ενέσεις είτε evolocumab 420 mg είτε εικονικού φαρμάκου. Η βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης ορίστηκε ως τουλάχιστον ατορβαστατίνη 20 mg ημερησίως ή ισοδύναμο, με τιτλοποίηση για την επίτευξη μείωσης της LDL-C σύμφωνα με τις περιφερειακές κατευθυντήριες οδηγίες.Η ιδιαίτερα αποτελεσματική θεραπεία με στατίνη (ισοδύναμη με ατορβαστατίνη 40 mg ημερησίως και άνω) ήταν συνιστώμενη για όλους τους ασθενείς. Οι ασθενείς εκείνοι με LDL-C >100 mg/dl (2,6 mmol/l) που δεν λάμβαναν ιδιαίτερα αποτελεσματική θεραπεία στατίνης θα έπρεπε να έχουν βεβαίωση από τους ερευνητές σχετικά με τους λόγους για τους οποίους αυτές οι δόσεις δεν ήταν κατάλληλες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η μεταβολή του PAV από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 78 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως προσδιορίστηκε μέσω IVUS. Η IVUS είναι ένα απεικονιστικό εργαλείο υψηλής ανάλυσης που επιτρέπει τον ποσοτικό προσδιορισμό του στεφανιαίου αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες.

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την υποστροφή (οποιαδήποτε μείωση από τα επίπεδα κατά την έναρξη της μελέτης) του PAV, τη μεταβολή του TAV από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 78 και την υποστροφή (οποιαδήποτε μείωση από τα επίπεδα κατά την έναρξη της μελέτης) του TAV.

Σχετικά με το evolocumab

Το evolocumab συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη PCSK9 και προλαμβάνει τη σύνδεση της κυκλοφορούσας PCSK9 με τον υποδοχέα της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, προλαμβάνοντας με αυτόν τον τρόπο τη μεσολαβούμενη από την PCSK9 αποδόμηση του LDLR. Η αύξηση των επιπέδων του LDLR στο ήπαρ οδηγεί σε σχετιζόμενες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης (LDL-C).¹

Η δοκιμή εκβάσεων FOURIER έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση του κατά πόσον η θεραπεία με evolocumab ή εικονικό φάρμακο, επιπροσθέτως της βελτιστοποιημένης θεραπείας στατίνης, μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με κλινικά έκδηλη αθηροσκληρωτική νόσο. Η ένταξη ασθενών στη δοκιμή ολοκληρώθηκε τον Ιούνιο του 2015. Το κύριο τελικό σημείο της δοκιμής FOURIER είναι τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα, τα οποία ορίζονται ως το σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη ή επαναγγείωσης στεφανιαίων. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι το σύνθετο τελικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, ΕΜ ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η δοκιμή έχει προγραμματιστεί να συνεχιστεί έως ότου τουλάχιστον 1.630 ασθενείς εμφανίσουν το δευτερεύον τελικό σημείο, παρέχοντας με αυτόν τον τρόπο 90% ισχύ για την ανίχνευση μίας σχετικής μείωσης 15% σε αυτό το τελικό σημείο. Τα πρώτα αποτελέσματα από τη μελέτη FOURIER, στην οποία καταγράφηκαν περίπου 27.500 συμβάντα ασθενών, αναμένονται στο πρώτο τρίμηνο του 2017.

Το evolocumab έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 40 χώρες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, της Ιαπωνίας και του Καναδά, καθώς και του συνόλου των 28 κρατών-μελών της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Οι αιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σε άλλες χώρες εκκρεμούν.