Novartis: Νεότερα δεδομένα για το brolucizumab στην ΗΕΩ

Αθήνα, 17 Ιουλίου 2017 – Η Novartis, ηγέτιδα δύναμη παγκοσμίως στον τομέας της οφθαλμολογίας, ανέφερε ότι το RTH258 (brolucizumab) των 6 mg πέτυχε το πρωτεύον και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο σε δύο μελέτες Φάσης III, τις HAWK και HARRIER. Το RTH258 των 3 mg, το οποίο αξιολογήθηκε στην HAWK, πέτυχε επίσης αυτά τα καταληκτικά σημεία.

Σε αυτές τις πιλοτικές μελέτες συμμετείχαν περισσότεροι από 1.800 ασθενείς με νΗΕΩ σε 400 κέντρα παγκοσμίως. Το πρωτεύον και το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μη κατωτερότητα του RTH258 ως προς το aflibercept στη μέση μεταβολή της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) από την έναρξη έως την εβδομάδα 48, και η μέση μεταβολή στο διάστημα των εβδομάδων 36-48, αντίστοιχα.3 4 Και τα δύο ικανοποιήθηκαν με ιδιαίτερα σημαντικές τιμές p. Toπροφίλ ασφάλειας του RTH258 ήταν καλά ανεκτό, με συνολικά ποσοστά οφθαλμικών και μη οφθαλμικών (συστημικών) ανεπιθύμητων συμβάντων συγκρίσιμα με αυτά του aflibercept.¹²

Το RTH258 επέδειξε μακροχρόνια αποτελεσματικότητα έναντι του aflibercept, το οποίο χορηγούνταν κάθε οκτώ εβδομάδες. Η πλειονότητα των ασθενών, 57% (HAWK) και 52% (HARRIER), διατηρήθηκε αποκλειστικά σε χορήγηση του σκευάσματος σε διάστημα q12w (κάθε 12 εβδομάδες) αμέσως μετά τη φάση εφόδου και έως την εβδομάδα 48.¹²

«Αυτά τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ξεκάθαρα και πειστικά ότι το RTH258 έχει την ικανότητα να μειώσει το φορτίο των ενέσεων, παρέχοντας παράλληλα εξαιρετικά αποτελέσματα όσον αφορά την όραση. Δεδομένης της παράδοσής μας στην ανάπτυξη φαρμάκων για την προστασία της όρασης, μας χαροποιεί το γεγονός ότι το RTH258 υπόσχεται να είναι η επόμενη μεγάλη εξέλιξη για τους ασθενείς με νΗΕΩ», δήλωσε ο Vas Narasimhan, Global Head, Drug Development και Chief Medical Officer της Novartis. «Βάσει αυτών των έγκυρων δεδομένων, ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με τις ρυθμιστικές αρχές για να θέσουμε αυτή την πρωτοποριακή θεραπεία στη διάθεση των ασθενών».

Η λεπτομερής ανάλυση των δεδομένων βρίσκεται σε εξέλιξη και θα παρουσιαστεί σε προσεχές ιατρικό συνέδριο. Το RTH258 είναι ένα ιδιαίτερα καινοτόμο αντίσωμα μονής αλυσίδας που επιτρέπει πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις του αντισώματος στο μάτι σε σχέση με τις εγκεκριμένες θεραπείες. Δεδομένης της πολυπλοκότητας του σκευάσματος, η Novartis επένδυσε στο να εξασφαλίσει ένα ανταγωνιστικό, χαμηλού κόστους σκεύασμα τους τελευταίους 18 μήνες, ώστε να μεγιστοποιηθεί η μακροχρόνια αξία του RTH258. Η Novartis αναμένει να ολοκληρώσει τη φαρμακοκινητική μελέτη με την τελική διαδικασία κατασκευής για να είναι δυνατή η κατάθεση αίτησης στις ρυθμιστικές αρχές το 2018.

Το RTH258 έχει τη δυνατότητα να καλύψει τις ανάγκες των ασθενών με νΗΕΩ, οι οποίοι θα επωφεληθούν από μια μακράς διάρκειας, αποτελεσματική θεραπεία με δοσολογικό σχήμα μικρότερης συχνότητας.⁵

Σχετικά με το RTH258 (brolucizumab)

Σχεδιασμένο ειδικά για τα μάτια, το RTH258 είναι το πλέον κλινικά προηγμένο, ανθρωποποιημένο τμήμα αντισώματος μονής αλυσίδας που αναπτύσσεται αυτή τη στιγμή. Η αποκλειστική καινοτόμος αρχιτεκτονική έχει ως αποτέλεσμα ένα μικρό μόριο (26 kDa) με αποτελεσματική αναστολή και υψηλή συγγένεια σε όλες τις ισομορφές του VEGF-A.67 Στα πιθανά οφέλη του μικρού μεγέθους συγκαταλέγονται η καλύτερη διείσδυση στον ιστό και η ταχεία κάθαρση από τη συστημική κυκλοφορία.^6,8,9

Στις προκλινικές μελέτες,6,7,8,9 το RTH258 ανέστειλε την ενεργοποίηση των υποδοχέων του VEGF μέσω της πρόληψης της αλληλεπίδρασης μεταξύ προσδετών και υποδοχέων. Η αυξημένη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού του VEGF συσχετίζεται με παθολογική οφθαλμική αγγειογένεση και οίδηµα του αμφιβληστροειδούς¹⁰. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή του μονοπατιού του VEGF αναστέλλει την ανάπτυξη νεοαγγειακών αλλοιώσεων, προκαλεί αποδρομή του οιδήματος του αμφιβληστροειδούς και βελτιώνει την όραση στους ασθενείς με χοριοαμφιβληστροειδικές αγγειακές παθήσεις.¹¹

Σχετικά με τις HAWK και HARRIER

Με περισσότερους από 1.800 ασθενείς σε 400 κέντρα παγκοσμίως, η HAWK και η HARRIER είναι οι πρώτες και οι μόνες παγκόσμιες δοκιμές άμεσης σύγκρισης σε ασθενείς με νΗΕΩ που επιδεικνύουν προοπτικά αποτελεσματικότητα με προκαθορισμένο διάστημα 12 εβδομάδων μεταξύ των ενέσεων.1,2 Και οι δύο είναι προοπτικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες διάρκειας 96 εβδομάδων, και αποτελούν μέρος της κλινικής ανάπτυξης Φάσης III του RTH258.^{3 4}

Οι μελέτες σχεδιάστηκαν για να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των ενδοϋαλοειδικών ενέσεων RTH2586 mg και3 mg (HAWK μόνο) ,έναντι του aflibercept2 mg σε ασθενείς με νΗΕΩ.3 4 Ο πρωτεύων στόχος αποτελεσματικότητας των δοκιμών HAWK και HARRIER ήταν να επιβεβαιωθεί ότι το RTH258 είναι μη κατώτερο ως προς το aflibercept στη μέση μεταβολή της καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας (BCVA) από την έναρξη έως την Εβδομάδα 483,4 Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν τη μέση μεταβολή κατά μέσο όρο της ΒCVA από την έναρξη και έως το διάστημα των εβδομάδων 36-48, το ποσοστό των ασθενών σε διάστημα q12w την εβδομάδα 48 και τις ανατομικές παραμέτρους.³⁴

Και στα δύο πρωτόκολλα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στο RTH258, είτε στο aflibercept. Αμέσως μετά την τρίμηνη φάση εφόδου, οι ασθενείς στα σκέλη του RTH258 τέθηκαν σε διάστημα χορήγησης q12w με την επιλογή προσαρμογής σε διάστημα χορήγησης q8w,βάσει τυφλών αξιολογήσεων ενεργότητας της νόσου σε καθορισμένες επισκέψεις. Το aflibercept χορηγήθηκε δις μηνιαίως σύμφωνα με την επισήμανσή του.^{3 4}

Το RTH2586 mg πέτυχε τα πρωτεύοντα και τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε δύο μελέτες Φάσης III, τις HAWK και HARRIER. Το RTH2583 mg, το οποίο αξιολογήθηκε στην HAWK, πέτυχε επίσης αυτά τα καταληκτικά σημεία. Και στις δύο μελέτες, αυτά τα καταληκτικά σημεία ικανοποιήθηκαν με ιδιαίτερα σημαντική τιμή p.¹²

Σχετικά με τη νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (νΗΕΩ ή υγρής μορφής ΗΕΩ)

Η νΗΕΩ αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες απώλειας της όρασης και παντελούς τύφλωσης σε ανθρώπους ηλικίας άνω των 65 ετών στη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη, την Αυστραλία και την Ασία, ενώ, σύμφωνα με εκτιμήσεις, προσβάλλει 20 έως 25 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.^12,13 Η νΗΕΩ συμβαίνει όταν μη φυσιολογικά αιμοφόρα αγγεία σχηματίζονται και αναπτύσσονται κάτω από την ωχρά κηλίδα, την περιοχή του αμφιβληστροειδούς που είναι υπεύθυνη για την οξεία, κεντρική όραση. Αυτά τα αιμοφόρα αγγεία είναι ευαίσθητα και διαρρέουν από αυτά υγρό και αίμα, με αποτέλεσμα τη διατάραξη της φυσιολογικής αρχιτεκτονικής του αμφιβληστροειδούς και, τελικά, την πρόκληση βλάβης στα φωτοευαίσθητα κύτταρα.^14,15

Τα πρώιμα συμπτώματα της νΗΕΩ περιλαμβάνουν στρέβλωση της όρασης ή μεταμορφοψία και δυσκολίες στο να βλέπει κάποιος τα αντικείμενα καθαρά.¹⁶ Η έγκαιρη διάγνωση και παρέμβαση είναι ζωτικής σημασίας. Καθώς εξελίσσεται η νόσος, αυξάνεται η βλάβη στα κύτταρα, μειώνοντας περαιτέρω την ποιότητα της όρασης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη απώλεια της κεντρικής όρασης, καθιστώντας τον ασθενή μη ικανό να διαβάσει, να οδηγήσει ή να αναγνωρίσει οικεία πρόσωπα.¹⁴ Χωρίς θεραπεία, η όραση μπορεί να επιδεινωθεί εντός ημερών.¹⁷

Παραπομπές

1.Data on file.

2.Data on file.

3.ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682. Accessed June 2017.

4.ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02434328. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328. Accessed June 2017.

5.Prenner JL, et al. Disease Burden in the Treatment of Age-Related Macular Degeneration: Findings From a Time-and-Motion Study. American Journal of Ophthalmology. 2015;160(4):725-731.e1.

6.Escher D, Schmidt A, STeiner P, Maurer P, Weissgerber G. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract. Available at: http://www.euretina.org/nice2015/programme/free-papers-details.asp?id=4072&day=0 (accessed 16 May 2017)

7.Tietz J, Spohn G, Schmid G, et al. Affinity and Potency of RTFI258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7): 1501. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2331210.

8.Nimz EL, Van’t Land CW, Yanez JA, Chastain JE. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996. http://www.arvo.org/webs/am2016/sectionpdf/RC/Session_443.pdf

9.Gaudreault J, Gunde T, Floyd HS, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604

10.Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

11.Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

12.Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

13.Chopdar A et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.

14.World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Available at http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html. Accessed June 2017.NHS Choices. Macular Degeneration. Available at http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/lntroduction.aspx. Accessed June 2017.

15.National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Available at https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts. Accessed June 2017

16.NHS Choices. Macular degeneration – Symptoms. Available at http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Symptoms.aspx. Accessed June 2017.

17.van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. JPathol. 2014; 232(2): 151-64. doi: 10.1002/path.4266