Ψυχιατρικά φάρμακα με συνταγή DNA

Γράφει η Βάσω Μιχοπούλου

Η 64χρονη Άννα, Κ. πάσχει από χρόνια αγχώδη και καταθλιπτική διαταραχή την οποία αντιμετωπίζει με τη χρήση ψυχιατρικών φαρμάκων. Σε συνθήκες εγκλεισμού και παρατεταμένης καραντίνας η κατάστασή της επιδεινώθηκε και χρειάστηκε να αυξήσει την ποσότητα των δόσεων. Ωστόσο θα ήταν ενδιαφέρον να μπορούσε να διαπιστωθεί ο τρόπος ανταπόκρισής της στην φαρμακευτική αγωγή (αφού κάθε άτομο έχει διαφορετική ανταπόκριση) πριν καν τη συνταγογράφησή της, ώστε να μπορεί να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα των αντιψυχωτικών ή αντικαταθλιπτικών φαρμάκων που τυχόν λαμβάνει και να μειωθούν οι παρενέργειές τους. Έτσι θα ήμασταν πιο σίγουροι ότι η κυρία Άννα λαμβάνει τη θεραπεία που της ταιριάζει καλύτερα και θεραπεύεται ουσιαστικά.

Ωστόσο, ο τρόπος να μετατραπεί σε βεβαιότητα η ελπίδα που έχουν οι ασθενείς να θεραπευθούν με τα φάρμακα που λαμβάνουν, υπάρχει και ονομάζεται φαρμακογονιδιωματική. Η φαρμακογονιδιωματική (Pharmacogenomics, PGx) είναι η επιστήμη που μελετά τη σχέση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και των φαρμάκων, δηλαδή, την ανταπόκριση των ασθενών σε ένα φάρμακο και την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών ανάλογα με το γενετικό τους υπόβαθρο. Με άλλα λόγια η επιλογή μιας φαρμακευτικής αγωγής, ενός ψυχιατρικού φαρμάκου εν προκειμένω, καθοδηγείται από το DNA στο πλαίσιο της εξατομικευμένης ιατρικής.

Η ανταπόκριση σε ένα αντικαταθλιπτικό ή αντιψυχωτικό φάρμακο μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους γενετικούς παράγοντες που καθορίζουν τον μεταβολισμό, τη μεταφορά, την απορρόφηση, την απέκκριση (φαρμακοκινητική) ή τη δράση του (φαρμακοδυναμική). Η φαρμακογονιδιωματική εστιάζει στον χαρακτηρισμό των γονιδιωματικών διαφορών ανάμεσα στους ανθρώπους, σε επίπεδο DNA αλλά και RNA, οι οποίες ευθύνονται για τη διαφορετικότητα ως προς την ανταπόκριση στα φάρμακα.

«Σε μια εποχή πανδημίας όπου η αύξηση των ψυχιατρικών φαρμάκων στα αστικά λύματα το 2020 έφτασε το 60% σε σχέση με το 2019, με περίπου 2,6 κιλά αντικαταθλιπτικών να καταλήγουν καθημερινά στη μονάδα της Ψυττάλειας, σύμφωνα με στοιχεία του εργαστηρίου Αναλυτικής Χημείας του ΕΚΠΑ, ακόμη πιο σημαντικό θα ήταν να μπορούσαμε να γνωρίζουμε ποιο ψυχιατρικό φάρμακο είναι οριακά ή καθόλου επωφελές ή ακόμη και τοξικό για έναν ασθενή πριν του το χορηγήσουμε, καθώς, έχει αποδειχθεί πως τα φάρμακα δρουν αποτελεσματικά μόνο στο 30-60% των ασθενών», σχολιάζει ο καθηγητής Φαρμακογονιδιωματικής και Φαρμακευτικής Βιοτεχνολογίας στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, τακτικό μέλος και εκπρόσωπος της Ελλάδας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ), Γιώργος Πατρινός, ο οποίος ηγείται του πρώτου ακαδημαϊκού Εργαστηρίου Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Θεραπείας που δημιουργήθηκε στην Ελλάδα.

Ο καθηγητής επικαλούμενος στοιχεία από τις ΗΠΑ (καθώς δεν υπάρχουν ακόμη ελληνικά) αναφέρει πως 2,2 εκατομμύρια ασθενείς καταλήγουν ετησίως στο νοσοκομείο εξαιτίας παρενεργειών των φαρμάκων που λαμβάνουν (ποσοστό 6% επί του συνόλου των νοσηλειών), από τους οποίους πεθαίνουν περίπου 106.000. Η τοξικότητα των φαρμάκων αποτελεί την πέμπτη αιτία θανάτου στις ΗΠΑ με περίπου 3.000.000 άτομα ετησίως να λαμβάνουν αναποτελεσματικές ή επιβλαβείς γι’ αυτούς θεραπείες, γεγονός που κοστίζει 12 δις στο αμερικανικό σύστημα υγείας.

Ο Καθηγητής υποστηρίζει πως η καθοδηγούμενη επιλογή φαρμάκου και δόσης μέσω της φαρμακογονιδιωματικής θα μπορούσε να συμβάλλει ταυτόχρονα και στον περιορισμό της υπερκατανάλωσης των ψυχιατρικών φαρμάκων με μακροπρόθεσμη ωφέλεια κάθε Εθνικού Συστήματος Υγείας.

Πρωτοποριακή κλινική μελέτη με ελληνική υπογραφή

Από το 2016 η χώρα μας πρωτοστατεί σε ευρωπαϊκό επίπεδο με την ενεργή συμμετοχή της σε μια μεγάλη μελέτη 10 χωρών με τίτλο: «Προληπτική φαρμακογονιδιωματική ανάλυση για την πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων» (PREemptive Pharmacogenomic testing for Preventing Adverse drug REactions- PREPARE)  που χρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή με 15 εκατ. ευρώ. Πρόκειται για την πρώτη προοπτική μελέτη προληπτικής εφαρμογής της φαρμακογονιδιωματικής στην κλινική πράξη στην Ευρώπη και πραγματοποιείται στα πλαίσια του προγράμματος Horizon 2020.

Ο στόχος της είναι να εξετάσει κλινικά, βάσει γονοτύπου, κατάλληλους βιοδείκτες που θα καθοδηγούν την επιλογή του φαρμάκου και της δόσης με σκοπό τη μείωση της εμφάνισης και της σοβαρότητας ανεπιθύμητων ενεργειών. Η επιστημονική υπόθεση είναι ότι αυτή η εφαρμογή της PGx-καθοδηγούμενης επιλογής φαρμάκου και δόσης θα οδηγήσει κατά μέσο όρο σε 30% μείωση των κλινικά σημαντικών παρενεργειών (Adverse Drug Reactions, ADRs).

Για τις ανάγκες της μελέτης έχουν επιλεχθεί δυο ομάδες ασθενών, μια ομάδα που λαμβάνει θεραπεία κατά την συνήθη κλινική πράξη, χωρίς να έχει υποβληθεί σε γενετική ανάλυση και μια άλλη που ακολουθεί μια φαρμακογονιδιωματικά καθοδηγούμενη επιλογή φαρμάκου και δόσης, αφού έχει υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο. Η μελέτη στην Ελλάδα επικεντρώνεται σε ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές και συντονίζεται από το Εργαστήριο Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Θεραπείας του Τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Πατρών, σε συνεργασία με την Ψυχιατρική κλινική του Γενικού Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Πάτρας, την Ψυχιατρική Κλινική του Νοσοκομείου «Αττικόν» και τις Ψυχιατρικές Κλινικές του Ψυχιατρικού Νοσοκομείου Αττικής «Δαφνί».

«Η συγκεκριμένη μελέτη επικεντρώνεται στην ένταξη 1500 ασθενών με ψυχικά νοσήματα οι οποίοι λαμβάνουν αντικαταθλιπτική ή αντιψυχωτική θεραπεία και ήδη τα πρώτα αποτελέσματα έχουν φανεί. Φαίνεται δηλαδή ότι οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο εμφανίζουν μικρότερο φορτίο παρενεργειών και μικρότερο χρόνο νοσηλείας σε σχέση με τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με το συμβατικό τρόπο.

Επιστρέφουν νωρίτερα στο σπίτι με κέρδος για την ποιότητα της ζωής τους, για τη θεραπευτική σχέση, ακόμα ίσως και για τη λειτουργικότητα τους, και αυτό παρατηρείται τόσο στις συναισθηματικές διαταραχές όσο και στη σχιζοφρένεια», περιγράφει ο καθηγητής Γ. Πατρινός, συμπληρώνοντας πως η σχιζοφρένεια είναι η σοβαρότερη ψυχιατρική διαταραχή που επηρεάζει περίπου το 1% του πληθυσμού παγκοσμίως και μέχρι σήμερα η αιτιολογία της δεν είναι γνωστή. Σύμφωνα με έρευνα του εργαστηρίου του έχουν εντοπιστεί δύο γενετικές αλλαγές σε γονίδια που πιθανόν σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα στην αντιψυχωτική θεραπεία. Αντίστοιχα η διπολική διαταραχή είναι μια σοβαρή ψυχιατρική διαταραχή που επηρεάζει το 1% έως 3% του γενικού πληθυσμού. Το λίθιο είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για τη νόσο, καθώς είναι αποτελεσματικό, τόσο στην πρόληψη της κατάθλιψης και της μανίας, αλλά και στην μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας. Σύμφωνα με την έρευνα της ομάδας του καθηγητή Πατρινού μια γενετική αλλαγή που βρίσκεται σε ένα γονίδιο σχετίζεται με την ανταπόκριση μανιοκαταθλιπτικών ασθενών στο λίθιο.

Γενετική καθοδήγηση χορήγησης αντικαταθλιπτικών

Ο καθηγητής Γιώργος Πατρινός και η ερευνητική του ομάδα αυτή τη στιγμή «τρέχουν» τη μεγαλύτερη προοπτική κλινική έρευνα παγκοσμίως σχετικά με τη γενετική καθοδήγηση της συνταγογράφησης δέκα αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωτικών φαρμάκων, τα οποία σχετίζονται με δεκαεπτά πολυμορφισμούς (γενετικές παραλλαγές) δύο γονιδίων (των CYP2D6, CYP2C19) που εμπλέκονται στον μεταβολισμό μεγάλου αριθμού ψυχιατρικών φαρμάκων.

Επί της ουσίας δηλαδή, διερευνώνται, υπό τον φακό της φαρμακογονιδιωματικής, υπάρχοντα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις συμβατικές θεραπείες. «Για την ώρα έχουμε μελετήσει 1281 ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές, ως τμήμα της ευρύτερης πανευρωπαϊκής έρευνας πάνω σε 7.300 ασθενείς, η οποία διενεργείται από ερευνητικές ομάδες σε όλες τις ιατρικές ειδικότητες (καρδιολογία, ογκολογία, νευρολογία, μεταμοσχεύσεις κ.ά.). Ο κάθε ασθενής με βάση τη διαγνωσμένη ψυχιατρική του νόσο και το γενετικό του προφίλ λαμβάνει σύσταση για το κατάλληλο φάρμακο και την κατάλληλη δόση για τον οργανισμό του. Σε άρθρο με τίτλο: «Κλινική εφαρμογή της προληπτικής φαρμακογονιδιωματικής στην ψυχιατρική: Η μελέτη “PREPARE”» που δημοσιεύτηκε τον Δεκέμβριο του 2020, στο περιοδικό «Ψυχιατρική», παρουσιάζεται αναλυτικά ο σχεδιασμός της μελέτης, καθώς επίσης και τα αναμενόμενα οφέλη της. Τα ως τώρα στοιχεία δείχνουν λιγότερες και ηπιότερες κατά το 1/3 παρενέργειες σε σύγκριση με τη συμβατική χορήγηση θεραπείας, που σημαίνει καλύτερη ποιότητα ζωής», λέει ο Έλληνας ερευνητής.

Ο καθηγητής Γ. Πατρινός υποστηρίζει πως με αυτόν τον τρόπο και το σύστημα υγείας μπορεί να αποφύγει την συνταγογράφηση φαρμακοθεραπειών, που βάσει του γενετικού υπόβαθρου του ασθενούς, είτε δεν θα είναι αποτελεσματικές, είτε θα οδηγήσουν στην εμφάνιση παρενεργειών. Ωστόσο, υπάρχουν ακόμα εμπόδια στην εφαρμογή της φαρμακογονιδιωματικής στην κλινική πράξη, όπως για παράδειγμα, η εκπαίδευση των ιατρών και των επαγγελματιών υγείας, έτσι ώστε να μπορούν αρχικά να κατανοούν την σημαντικότητα αυτής της επιπλέον φαρμακογονιδιωματικής πληροφορίας, αλλά και να μπορούν να εξηγούν τα αποτελέσματα στους ασθενείς και στους φροντιστές τους.

Στην Ελλάδα, είναι ίσως δυσκολότερο, δεδομένου του ότι δεν υπάρχει ηλεκτρονικός φάκελος των ασθενών, με αποτέλεσμα, όταν χορηγείται στον ασθενή ένα φάρμακο που χρειάζεται ρύθμιση στην δόση του, ο ιατρός να μην γνωρίζει μέσω του συστήματος την φαρμακογονιδιωματική πληροφορία. «Στην Ολλανδία για παράδειγμα, με την χρήση του ηλεκτρονικού φακέλου του ασθενούς, αν υπάρχει κάποια σύσταση για ένα φάρμακο που συνταγογραφείται στον ασθενή, ο θεράπων ιατρός λαμβάνει μια ειδοποίηση και ενημερώνεται σχετικά με την καταλληλόλητα του φαρμάκου που σκέφτεται να χορηγήσει στον συγκεκριμένο ασθενή. Στα πλαίσια της μελέτης μας, έγινε προσπάθεια να αντιμετωπιστούν τέτοιας φύσης προβλήματα, απαιτείται όμως η συνεργασία μεταξύ ιατρών διαφόρων ειδικοτήτων, ασθενών αλλά και των φροντιστών τους», επισημαίνει ο Καθηγητής.

Για την ταχύτερη ενσωμάτωση της Φαρμακογονιδιωματικής στην ιατρική πρακτική στη χώρα μας απαιτείται μια ευρύτερη εκστρατεία εκπαίδευσης των ιατρών και βιοεπιστημόνων ως προς τη νέα αυτή επιστήμη και παράλληλα μια ενημέρωση του κοινού για τα οφέλη της Φαρμακογονιδιωματικής. Παράλληλα απαιτούνται στοιχεία που να καταδεικνύουν ότι η γενετικά καθοδηγούμενη συνταγογράφηση είναι οικονομικά επωφελής για το Εθνικό Σύστημα Υγείας, ώστε οι γενετικές αυτές αναλύσεις να αποζημιώνονται από τα ταμεία. «Αυτή τη στιγμή έχουν λάβει έγκριση από τις αρμόδιες αρχές σε Ευρώπη και ΗΠΑ (ΕΜΑ και FDA αντιστοίχως) και κυκλοφορούν πάνω από 200 φάρμακα τα οποία βασίζονται στη φαρμακογονιδιωματική, από τα οποία τα 38 είναι ψυχιατρικά. Η δική μας μελέτη επικεντρώνεται σε 7 αντικαταθλιπτικά (σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, σερτραλίνη, παροξετίνη, βενλαφαξίνη, κλομιπραμίνη, αμιτρυπτιλίνη) και 3 αντιψυχωτικά φάρμακα (αλοπεριδόλη, αριπιπραζόλη και ζουκλοπενθιξόλη)», καταλήγει ο Καθηγητής.

Με τουλάχιστον το 30% του παγκόσμιου πληθυσμού να πλήττεται από ένα ευρύ φάσμα ψυχικών διαταραχών, το προσωπικό, κοινωνικό και οικονομικό κόστος είναι τεράστιο. Σύμφωνα με εκτιμήσεις το κόστος διαχείρισης της ψυχικής υγείας αναμένεται να ανέλθει σε 6 τρισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ μέχρι το 2030, ποσό που αντιπροσωπεύει δαπάνες για θεραπεία και κόστος εξαιτίας της απώλειας της παραγωγικότητας. Αξίζει να σημειωθεί πως μόνο το 2015 πεντακόσια σαράντα επτά εκατομμύρια συνταγές για αντικαταθλιπτικά και αντιψυχωτικά φάρμακα κόστισαν 21,2 δισεκατομμύρια δολάρια!