Η ΟΜΛ αποτελεί μία αιματολογική κακοήθεια με μεγάλη ετερογένεια και διάμεση ηλικία διάγνωσης τα 66 έτη. Σε πληθυσμιακές μελέτες έχει καταδειχθεί ότι η 5ετής επιβίωση είναι μικρότερη από 10% σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, ενώ φτάνει το 50% σε νεότερους ασθενείς. Από το 1970 η χημειοθεραπεία (ΧΜΘ) συνδυασμένης χορήγησης  ανθρακυκλίνης κυταραβίνης αποτελούσε την κύρια θεραπευτική στρατηγική «gold standard» για τους ασθενείς με ΟΜΛ. Από το 2017 νέες φαρμακευτικές ουσίες έχουν εγκριθεί, οι οποίες στοχεύουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις, μοριακούς στόχους και ενδοκυττάριες σηματοδοτικές οδούς, καθιστώντας τη θεραπεία της ΟΜΛ πιο προσωποποιημένη και καινοτόμο, εισάγοντας την ιατρική ακριβείας και στη θεραπευτική αντιμετώπιση της ΟΜΛ.

Η επιλογή κατάλληλης θεραπείας εξαρτάται από την ηλικία, την κατάσταση φυσικής ικανότητας, τις συννοσηρότητες, τις κυτταρογενετικές και μοριακές διαταραχές.

Εκτός από τα κλασικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα (daunorubicin, idarubicin, cytarabine) και τους υπομεθυλιωτικούς παράγοντες (HMAs: azacytidine,decitabine), νέες φαρμακευτικές ουσίες έχουν προστεθεί στη φαρέτρα μας, στοχεύοντας συγκεκριμένες περιοχές του λευχαιμικού κυττάρου: Gemtuzumab ozogamicin (anti-CD33), liposomal daunorubicin/cytarabine (CPX-351), glasdegib (αναστολέας της  ενδοκυττάριας σηματοδοτικής οδού: hedgehog), FLT3 αναστολείς (midostaurin, quizartinib, gilteritinib), IDH1/IDH2 αναστολείς (ivositenib,enasitenib), bcl2-αναστολείς (venetoclax), αμφιειδικά αντισώματα: flotetuzumab, vibecotamab (anti-CD3/anti-CD-123). Η θεραπεία διακρίνεται σε θεραπεία εφόδου, εδραίωσης,  συντήρησης, θεραπεία υποτροπής ή ανθεκτικής νόσου και  κατηγοριοποιείται σε εντατική και μη εντατική.

Θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΟΜΛ μη κατάλληλους για εντατική ΧΜΘ. Σε μελέτη φάσεως ΙΙΙ που συμπεριέλαβε ηλικιωμένους ασθενείς διάμεσης ηλικίας 76 ετών με πρωτοδιάγνωση ΟΜΛ, μη κατάλληλους για εντατική ΧΜΘ και τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν  «Azacytidine + Venetoclax» έναντι «Azacytidine + εικονικού φαρμάκου», η συνολική επιβίωση στο πρώτο σκέλος «Azacytidine + Venetoclax» ήταν 14,7 μήνες έναντι  9,6 στο δεύτερο.

Σε μία άλλη κλινική μελέτη ασθενών που έφεραν τη μετάλλαξη IDH-1, αξιολογήθηκαν 34 ασθενείς  με διάμεση ηλικία 76,5 έτη οι οποίοι έλαβαν Ivositenib μονοθεραπεία. Η διάμεση επιβίωση ήταν 12,6 μήνες.

Η φαρμακευτική ουσία Glasdegib αξιολογήθηκε σε συνδυασμό με χαμηλή δόση κυτταραβίνης (LDAC) σε κλινική μελέτη φάσεως ΙΙ και ασθενείς με  πρωτοδιάγνωση  υψηλού κινδύνου ΟΜΛ και μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, μη κατάλληλους για εντατική ΧΜΘ. Η διάμεση OS για το σκέλος  «Glasdegib +LDAC» ήταν 8,8 μήνες έναντι 4,9 μήνες για το σκέλος μονοθεραπείας LDAC αντίστοιχα.

Θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με ΟΜΛ κατάλληλους για εντατική ΧΜΘ. Η συμβατική ΧΜΘ εφόδου με ανθρακυκλίνη και κυταραβίνη αποτελεί την καθιερωμένη θεραπεία («gold standard») για τους περισσότερους ασθενείς με ΟΜΛ στην πρωτοδιάγνωση.

Τον Αύγουστο 2017 εγκρίθηκε από τον FDA το CPX- 351 που αποτελεί λιποσωμιακή μορφή σε αναλογία 1:5 daunorubicin και cytarabine. Το CPX-351 αξιολογήθηκε σε 309  ασθενείς με πρωτοδιάγνωση ΟΜΛ υψηλού κινδύνου σε κλινική μελέτη φάσεως ΙΙΙ. Διαπιστώθηκε βελτίωση της ολικής επιβίωσης, με διάμεση τιμή  9,56 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν τη λιποσωμιακή μορφή CPX-351 έναντι 5,95 μήνες για εκείνους που έλαβαν τη συμβατική ΧΜΘ.  Περισσότεροι ασθενείς οδηγήθηκαν σε αλλογενή μεταμόσχευση.

 Μια άλλη μελέτη οδήγησε στην έγκριση της μιντοσταυρίνης (midostaurin), ενός FLT3 αναστολέα πρώτης γενιάς σε ασθενείς με ΟΜΛ που φέρουν τη μετάλλαξη FLT3. Οι ασθενείς ηλικίας 18-59 ετών, που έλαβαν midostaurin παρουσίασαν 4ετή επιβίωση 51,4% έναντι 44,3% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Eπίσης μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής και αποτέλεσε θεραπεία-γέφυρα για να οδηγηθούν οι ανταποκριθέντες ασθενείς σε αλλογενή μεταμόσχευση. Η midostaurin έχει χορηγηθεί και ως θεραπεία συντήρησης μετά τη  μεταμόσχευση.

Νεότερης γενιάς FLT3-αναστολείς  συγκρίνονται με τη midostaurin σε τρέχουσες κλινικές μελέτες, όπως η QUANTUM-First που συγκρίνει τη χορήγηση quizartinib έναντι εικονικού φαρμάκου και οι μελέτες  HOVON156 και PrECOG που συγκρίνουν το gilteritinib έναντι midostaurin ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ. Η από του στόματος χορήγηση Azacytidine, έλαβε έγκριση από τον FDA το 2020 ως θεραπεία συντήρησης,  μετά από κλινική  μελέτη, που αξιολόγησε ασθενείς ηλικίας ≥ 55 ετών στην πρώτη  πλήρη ύφεση από τη νόσο, μη κατάλληλους για μεταμόσχευση. Διαπιστώθηκε βελτίωση της  διάμεσης επιβίωσης και πιο συγκεκριμένα η 3ετής και 5ετής επιβίωση στην ομάδα της Azacytidine ήταν 37,4% και 26,2%  αντίστοιχα, έναντι 27,9% και 19,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Θεραπεία  υποτροπής/ανθεκτικής ΟΜΛ. Υπάρχει ένα ποσοστό 25%-30% ασθενών που δεν επιτυγχάνουν πλήρη και εμφανίζουν  πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο. Οι ασθενείς με  ΟΜΛ σε υποτροπή που είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ λαμβάνουν θεραπεία διάσωσης βάσει κατευθυντήριων οδηγιών, με σκοπό την επίτευξη ύφεσης και τη  διενέργεια αλλογενούς μεταμόσχευσης στη συνέχεια. Οι ασθενείς που υποτροπιάζουν και δεν είναι κατάλληλοι για εντατική ΧΜΘ λαμβάνουν συνδυασμένη  θεραπεία με «Venetoclax+ ΗΜΑ» ή «Venetoclax +LDAC».

Αμφιειδικά αντισώματα (Bispecific antibodies).Στρέφονται ταυτόχρονα εναντίον των CD3+ κυττάρων και των CD123+ μυελοβλαστών οδηγώντας στον κυτταρικό θάνατο των λευχαιμικών κυττάρων. Αξιολογήθηκαν σε μελέτες φάσεως I/II. Η χορήγηση flotetuzumab σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ σε μελέτη φάσεως ΙΙ, οδήγησε σε ποσοστό ολικής ανταπόκρισης 30% με διάμεση ολική επιβίωση 10,2 μήνες.

Αναστολείς ελέγχου  κυτταρικού κύκλου (checkpoint inhibitors). Αναστολείς checkpoint (iplimumab, nivolumab, pembrolizumab, magrolimab, MBG453) έχουν χορηγηθεί σε μελέτες φάσεως Ι/ΙΙ είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με HMAs ±Venetoclax  με ολικές ανταποκρίσεις που κυμαίνονται από 24% έως 75%.

CAR (chimeric antigen receptor) -T κυτταρικές θεραπείες. Πρόκειται για κυτταρικές θεραπείες έναντι στοχευμένων αντιγόνων: CD33, CD123, CLL1.  Βρίσκονται υπό εξέλιξη και περισσότερα αποτελέσματα αναμένονται.

Εν κατακλείδι οι νεότερες στοχευμένες θεραπείες ανοίγουν νέους ορίζοντες στην αντιμετώπιση της ΟΜΛ και βελτιώνουν την ανταπόκριση και την επιβίωση στην ετερογενή ομάδα των ασθενών αυτών. Η έρευνα συνεχίζεται προσφέροντας νέους παράγοντες και το θεραπευτικό τοπίο συνεχώς εξελίσσεται. Ο  ασθενής που διαγιγνώσκεται με ΟΜΛ, παρά τη σοβαρότητα της νόσου δεν θα πρέπει να αποθαρρύνεται, αλλά να απευθύνεται στον αιματολόγο, ο οποίος έχει σίγουρα πολύ περισσότερες διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές από ό,τι στο παρελθόν.

Η Ευρυδίκη Μιχάλη είναι αιματολόγος, διευθύντρια, Αιματολογική Κλινική,

ΓΝΑ «Γ. Γεννηματάς»