H εκλογική περιφέρεια της Α’ Θεσσαλονίκης, η οποία καλύπτει το μεγαλύτερο μέρος του πολεοδομικού συγκροτήματος της πόλης, αποτελείται από δυο διακριτές εκλογικές ενότητες. Από τη μία ο Δήμος Θεσσαλονίκης, μαζί με την Καλαμαριά, όπου η ΝΔ, το 2019, αναδείχθηκε για μία ακόμη φορά πρώτο κόμμα (αν και με μειωμένο ποσοστό σε σχέση με τις περιόδους πολιτικής της κυριαρχίας) και, από την άλλη, η περιοχή της Δυτικής Θεσσαλονίκης,  όπου ο ΣΥΡΙΖΑ έλαβε άνετα τη σχετική πλειοψηφία στους 3 από τους 4 δήμους (Αμπελοκήπων – Μενεμένης, Νεάπολης – Συκεών και Παύλου Μελά). Αυτό, σε συνολικά ποσοστά για την Περιφέρεια, οδήγησε σε μια διαφορά 4,3 μονάδων μεταξύ πρώτου και δεύτερου κόμματος, ΝΔ και ΣΥΡΙΖΑ δηλαδή, σαφώς μικρότερη από την αντίστοιχη πανελλαδική των 8,3 μονάδων.

Ως η δεύτερη μεγαλύτερη εκλογική περιφέρεια της χώρας, με μόλις δύο έδρες λιγότερες από τον Νότιο Τομέα της Αθήνας, θεωρείται βέβαιο ότι θα εκλέξει τουλάχιστον ένα βουλευτή από καθένα από τα μικρότερα κόμματα που θα υπερβούν το 3% πανελλαδικά, με τα δύο μεγαλύτερα κόμματα να μοιράζονται τις εναπομένουσες έδρες. Επιπλέον, η αύξηση των εδρών κατά 1 (17 έναντι 16 στη διαλυθείσα Βουλή), συνέπεια της απογραφής του 2021, «ανοίγει την όρεξη» στα μικρότερα κόμματα για την εκλογή και δεύτερου βουλευτή, αν και εφόσον στην Α’ Θεσσαλονίκης κάποιο από αυτά καταφέρει να λάβει ποσοστό πάνω από το 9%.

Στη Νέα Δημοκρατία, η αποχώρηση του πρώην πρωθυπουργού Κώστα Καραμανλή, ο οποίος εκλεγόταν χωρίς σταυρό προτίμησης, αλλάζει τα δεδομένα, καθώς ενδεχομένως απελευθερώνεται μια έδρα που μπορεί να διεκδικηθεί από τους συμμετέχοντες στον συνδυασμό. Επειδή, όμως, επικεφαλής του ψηφοδελτίου αυτή τη φορά θα είναι ο Κυριάκος Μητσοτάκης, ο οποίος επέλεξε την Α’ Θεσσαλονίκης ως τη δεύτερη εκλογική περιφέρεια όπου θα κατέλθει υποψήφιος, δεν αποκλείεται ο αριθμός των διεκδικούμενων εδρών για τους συνυποψήφιους του ψηφοδελτίου να παραμείνει ίδιος. Σταθερές παρουσίες παραμένουν οι Κώστας Γκιουλέκας, Σταύρος Καλαφάτης, Ελενα Ράπτη, ενώ την πρώτη τους επανεκλογή θα διεκδικήσουν οι Στράτος Σιμόπουλος, Αννα Ευθυμίου και Δημήτρης Κούβελας. Ξεχωριστό ενδιαφέρον φαίνεται να  έχει η συμμετοχή στο ψηφοδέλτιο της ΝΔ του δημοσιογράφου Δημήτρη Βενιέρη, αδελφού του προέδρου της Ελληνικής Λύσης, Κυριάκου Βελόπουλου.

Από πλευράς ΣΥΡΙΖΑ, εκ νέου υποψήφιοι είναι και οι 5 νυν βουλευτές (Κατερίνα Νοτοπούλου, Γιάννης Αμανατίδης, Χρήστος Γιαννούλης, Κώστας Ζουράρις και Αλέκος Τριανταφυλλίδης). Ο πρώην πρύτανης του ΑΠΘ, Γιάννης Μυλόπουλος, και ο καθηγητής Αιματολογίας του Πανεπιστήμιου της Σορβόννης (γνωστός από την περίοδο  της πανδημίας για την ξεκάθαρη στάση του υπέρ της υποχρεωτικότητας του εμβολιασμού), Γρηγόρης Γεροτζιάφας, διεκδικούν με αξιώσεις την εκλογή τους. Στο ΠΑΣΟΚ, στη μάχη του σταυρού, ο νυν βουλευτής και πρώην υπουργός, Χάρης Καστανίδης, θα έχει ως συνυποψηφίους τον 2ο επιλαχόντα του 2019 Αντώνη Σαουλίδη και τον πρώην υφυπουργό Υποδομών & Μεταφορών το 2009-2012, Γιάννη Μαγκριώτη (3ος επιλαχών το 2019).  Αναμφίβολα, το ενδιαφέρον κεντρίζει η  Ελληνική Λύση, στην οποία η απομάκρυνση λόγω «δυσμενούς μετάθεσης» του Απόστολου Αβδελά, αντιπροέδρου της Βουλής, μετά τα σενάρια «αποστασίας» στα οποία ενεπλάκη, ανακατεύει την τράπουλα.